INFLUENZA: UN PROBLEMA Dl RILEVANZA SOCIALE

Ogni anno, I'influenza colpisce centinaia di milioni di persone, con serie ripercussioni socio-sanitarie in ogni Paese. Una patologia infettiva di cui conosciamo bene la causa - i due virus influenzali A e B - contro cui è possibile vaccinarsi efficacemente, con una storia naturale tendenzialmente benigna (che può comunque complicarsi sino a divenire mortale) e che può, infine assumere l'aspetto di emergenza sanitaria, quando si è in presenza di una pandemia influenzale che colpisce oltre il 50% della popolazione mondiale, nell'arco di uno-due anni.

Per far fronte al grande impatto sociosanitario ed economico di questa malattia, 1'0rganizzazione Mondiale della Sanità ha già messo a punto dal 1950 uno speciale programma, il "WHO Influenza Programme", che consente una stretta sorveglianza sulla circolazione dei virus in tutti i continenti, per prevedere di anno in anno il rischio epidemico, nonché per allestire con i ceppi virali appropriati il vaccino da proporre alla popolazione.

Durante la scorsa epidemia, in Italia, I'influenza ha colpito circa 10 milioni di persone; i costi complessivamente sostenuti dal Servizio Sanitario Nazionale hanno raggiunto i 1000 miliardi di lire, pari all'1% circa della spesa sanitaria pubblica. I costi indiretti, invece, considerando il valore della mancata attività lavorativa e produttiva, hanno sfiorato i 1.800 miliardi di lire (stima 1998).

LO SCENARIO EPIDEMIOLOGICO

Per gli addetti ai lavori non ci sono proprio dubbi: l'influenza è sicuramente da considerarsi tra le malattie infettive che costituiscono un rilevante problema di sanità pubblica a livello mondiale.

Del resto la patologia, diffusa in tutti i continenti, è contraddistinta dal punto di vista epidemiologico dal ripetersi di episodi infettivi, che coinvolgono mediamente ogni anno centinaia di milioni di persone e le cui complicanze nelle persone anziane possono essere gravate da mortalità fino all'80 per cento dei casi.

Si parla così di epidemie quando il contagio, pur diffuso, colpisce una minoranza della popolazione, all'incirca il 15-20 per cento. Si è, invece, in presenza di una pandemia quando circa il 50 per cento della popolazione mondiale contrae l'influenza, nell'arco di uno-due anni.

Sul piano strettamente numerico nel nostro Paese l'epidemia influenzale della scorsa stagione invernale 1998-1999 ha riguardato oltre 10 milioni di persone, sfiorando un'incidenza del 17,2 per cento.

I periodi interpandemici e le pandemie

Di fatto, lo scenario epidemiologico è caratterizzato da lunghi periodi interpandemici, il cui intervallo è fortemente variabile nell'arco di un secolo. Se consideriamo l'ultimo secolo, vediamo che ci sono state tre grandi pandemie: nel 1918, ricordata come "la Spagnola", nel 1957 come "l'Asiatica", e nel 1968 "la Hong Kong".
Tale andamento non è, ovviamente, casuale ma coincide con la circolazione di nuovi virus influenzali, o meglio con alcune varianti maggiori di uno dei tre virus influenzali: quello di tipo A. Il virus di tipo B, tipico esclusivamente dell'uomo, non origina varianti pandemiche seppure sia in grado di causare epidemie clinicamente rilevanti, mentre il virus C, di più recente scoperta, non provoca infezioni clinicamente significative o gravate da complicazioni. Ovviamente, la presenza delle varianti virali A viene aggravata da determinate condizioni climatiche stagionali: per esempio, nel nostro emisfero boreale, inverni rigidi e secchi.
Va precisato che ogni pandemia corrisponde alla comparsa di virus A modificati nella loro struttura antigenica, contro i quali la popolazione non ha ancora prodotto anticorpi protettivi e risulta, pertanto, scoperta sul piano delle difese immunitarie.
Viceversa, i lunghi episodi interpandemici coincidono con la circolazione di minime variazioni dei virus A e B. In linea di massima, ogni due-tre anni si hanno epidemie influenzali da virus A e ogni 3 6 anni da virus B. Generalmente le epidemie A sono più diffuse e gravi, nel senso che hanno un maggiore impatto sulla popolazione e sull'organismo rispetto alle epidemie B.
Oggi sappiamo che molte ondate epidemiche sono provocate dalla circolazione contemporanea di due varianti virali, per esempio di virus A, oppure dalla diffusione di virus A e B insieme. Va detto infine che l'andamento dell'epidemia segue sempre un profilo standard: impennata iniziale del contagio, raggiungimento del picco massimo di diffusione in due-tre settimane, declino rapido e, dopo 5-6 settimane, spegnimento dell'episodio.

Il monitoraggio dell'OMS

Grazie al WHO Influenza Programme, messo a punto già dal 1950 dall'Organizzazione Mondiale della Sanità, è possibile monitorizzare la circolazione dei virus e prevedere cos', di anno in anno, il rischio epidemico della malattia influenzale, nonché allestire con i ceppi virali appropriati il vaccino da proporre alla popolazione. Per raggiungere al meglio questo obiettivo l'OMS coinvolge una rete di laboratori nazionali distribuiti in tutto il mondo, in grado di isolare rapidamente i virus influenzali circolanti che vengono, dapprima, inviati ai centri nazionali dell'OMS - per l'Italia l'Istituto Superiore di Sanità - e quindi a uno dei quattro centri di riferimento internazionali: Londra, Atlanta, Melbourne e Tokyo.

LA MALATTIA

Il nome influenza

All'origine della parola italiana influenza, tuttora usata in numerose altre lingue, c'è il termine latino "influentia". II nome rifletteva la credenza diffusa nell'antica Roma che la comparsa delle epidemie fosse strettamente correlata all'influenza di congiunzioni sfavorevoli delle stelle.

Le tappe nella storia

L'esordio degli episodi epidemici provocati da virus influenzali verrebbe addirittura fatto risalire al 430 a.C., data della famosa peste di Atene. Le ipotesi più recenti, infatti, attribuirebbero l'alta mortalità riscontrata durante la pestilenza a un'epidemia influenzale complicata da sovrinfezioni batteriche.
Dovevano poi trascorrere molti anni per la prima vera pandemia importante a livello europeo, che viene fatta risalire al 1580. Da allora ai giorni nostri sono state descritte altre 31 pandemie.
In ordine cronologico, gli episodi pandemici rilevanti sono avvenuti nel:

1743
1889-1890
1918 19, la "Spagnola", provocata dal virus A sottotipo H1N1
1957, l"Asiatica", causata dal virus A H2N2
1968, la "Hong Kong", provocata dal virus A H3N2, la più vicina a noi e l'ultima di questo secolo.

Alla Spagnola spetta in assoluto il primato di pandemia più drammatica, con oltre 20 milioni di decessi, mortalità complessiva superiore a quella provocata dalla prima guerra mondiale.
Ma il primato della spagnola va messo in relazione, oltreché all'aggressività del virus AHlN1, alle gravi carenze sanitarie di quel periodo, ovviamente acuite dal conflitto mondiale.
Viceversa le ultime due pandemie, "Asiatica" e "Hong Kong", aldilà della virulenza dei rispettivi ceppi virali, grazie al migliore stato generale della popolazione e a misure sanitarie più attente, hanno avuto un impatto meno drammatico, pur coinvolgendo diverse centinaia di milioni di persone in tutto il mondo.
Per i prossimi anni è attesa una nuova pandemia, che gli esperti epidemiologi stanno tentando di prevedere con sistemi di sorveglianza e monitoraggio più stretti e accurati.

Come riconoscere la malattia

Facile a pronunciarsi, il termine influenza diventa un vero e proprio problema clinico, quando occorre essere certi che si tratti di questa malattia infettiva e non di quelle forme acute che possono colpire l'apparato respiratorio, causate da altri virus, batteri, clamidie o micoplasmi.
Dal punto di vista nosografico, infatti, I'influenza andrebbe inserita nell'ambito del capitolo delle infezioni respiratorie acute (IRAl, che comprendono anche le sindromi parainfluenzali. Si tratta di un grande gruppo di affezioni, che riguardano qualunque età e qualunque momento dell'anno, provocando disturbi di varia entità a carico dell'albero respiratorio: raffreddore, faringite, laringite, tracheite, bronchite e polmonite.
In questo ambito, l'influenza si caratterizza fondamentalmente per le seguenti peculiarità:

1. è causata esclusivamente dai tre virus influenzali;
2. si manifesta soltanto in un determinato periodo dell'anno (nel nostro emisfero boreale, nella stagione invernale);
3. ha un tipico andamento epidemico, con dimensioni variabili da episodi circoscritti alle epidemie diffuse o, più raramente, pandemie, con profonde ripercussioni socio-sanitarie;
4. ha un'evoluzione generalmente benigna, che tende ad autolimitarsi nell'arco di 5-7 giorni, richiedendo comunque sempre un periodo di convalescenza;
5. può evolvere in forme complicate e gravi, fino a provocare il decesso del paziente, specie nei soggetti anziani;
6. può essere evitata o attenuata, se viene praticata la vaccinazione specifica con le modalità opportune;
7. è stata curata fino a oggi con terapie farmacologiche esclusivamente sintomatiche.
   

La diagnosi di certezza dell'influenza, comunque, può essere formulata soltanto dopo il riscontro del virus in laboratorio, effettuato su campioni di tamponi faringei o di aspirato dalle cavità nasali dei pazienti. Prelievi che vengono ovviamente seguiti su un numero limitato di persone e che sono utili sul piano epidemiologico per il riconoscimento delle varianti virali circolanti di anno in anno. Di fatto, pertanto, l'unico criterio utilizzato comunemente per la diagnosi di influenza è quello clinico, che si basa sull'esame dei sintomi accusati dal paziente.

I sintomi dell'influenza

Molti i disturbi che possono accompagnare la malattia influenzale, pochi quelli che la caratterizzano realmente e che vanno considerati sintomi guida. Valgono, a questo proposito, le indicazioni suggerite dall'Organizzazione Mondiale della Sanità, secondo cui si deve parlare di influenza - qualora si sia già accertata la circolazione nell'ambiente di uno dei tre virus influenzali quando sono presenti almeno tre disturbi su tutti:

1. esordio brusco della febbre uguale o superiore a 39 °C
2. comparsa di dolori muscolari;
3. sintomi respiratori.
   

Secondo gli esperti l'identificazione della malattia dovrebbe avvenire nel classico periodo epidemico: nel nostro Paese, nei mesi invernali da dicembre a tutto marzo compreso, quando si sia in presenza di:

febbre con i tipici brividi e sudorazione profusa (tenendo presente che l'iperpiressia può essere già significativa se supera i 38 °C e causare un mal di testa con pesantezza opprimente).

La febbre ha un suo tipico andamento: tende a salire con brividi, costantemente sino all'uso di antipiretici. Poi si abbassa bruscamente con sudorazione, per poi risalire con cefalea gravativa quando termina l'azione del farmaco. Il picco di iperpiressia ha una durata media di tre giorni;

malessere generalizzato, dolori muscolari e ossei con astenia.

Il malessere si caratterizza proprio con la sensazione di astenia diffusa, di ossa rotte e di inappetenza.
Possono esserci inoltre: fotofobia, lacrimazione e dolori oculari nel 50 per cento dei casi.
In pratica, il quadro clinico è composto dalla comparsa di disturbi sistemici concomitanti all'aumento della temperatura corporea.

Per i sintomi respiratori a carico delle alte vie aeree, si segnala invece che il loro esordio può essere successivo alla puntata febbrile, fino a evidenziarsi 2-3 giorni dopo. Grande la loro varietà:

raffreddore, ossia rinite; - mal di gola e raucedine, faringo laringodinia;
irritazione alla trachea con dolore retrosternale; - tosse stizzosa e secca.

Vale poi la pena precisare che, generalmente, l'ipertermia con impennate oltre i 39 °C è più correlabile a episodi epidemici provocati dal virus A e dalle sue varianti, mentre le forme influenzali sostenute dai virus B presentano picchi febbrili più contenuti.

Complessivamente, la sintomatologia si protrae per non più di 5 7 giorni, ma sensazione di prostrazione, mancanza di forze e inefficienza psico-fisica possono persistere per 1015 giorni. La qualità di vita del soggetto, quindi, ritorna nella norma soltanto dopo due settimane circa dall'esordio della sintomatologia.

Bambini e anziani

I sintomi descritti fino a qui sono validi per l'età adulta, ma presentano alcune varianti in due fasce di età: i bambini e gli anziani.
Ecco le varianti più importanti:

1. i lattanti eccezionalmente hanno febbre, mentre possono accusare vomito e diarrea;
2. i bambini più piccoli, non ancora in grado di parlare, accusano irritabilità, pianto, sonnolenza, inappetenza;
3. in età prescolare, la febbre è elevata (con impennate oltre i 39 °C, sono presenti occhi arrossati e congiuntivite;
4. fino a 5 anni sono frequenti laringotracheiti e bronchiti;
5. negli ultra 75-80enni, i cosiddetti anziani fragili, la febbre è più bassa, I'insorgenza dei disturbi non è brusca, la sintomatologia è caratterizzata dalla mancanza di forze, da dolori articolari e da disturbi neurologici. Possono essere presenti: sopore, disorientamento, difficoltà nella coordinazione motoria, stato confusionale.
   

Pazienti a rischio

Sono soprattutto le persone con problemi all'apparato respiratorio quelli che presentano una sintomatologia più acuta in corso di influenza. In particolare, vanno citati:

1. i soggetti asmatici, adulti e bambini, che vedono aumentare il rischio di attacchi asmatici e crisi di dispnea acuta, in conseguenza del contagio dei virus influenzali, e che necessitano di un pronto trattamento locale e sistemico antiasmatico;
2. i soggetti con broncopneumopatie croniche ostruttive (BPCO). Si calcola infatti che da un quarto a dueterzi delle ricadute di bronchiti e broncopolmoniti siano provocate da infezioni virali, in particolare dai virus influenzali. Queste recidive sono tenute a bada soltanto dalituso tempestivo dell'antibioticoterapia mirata.

I VIRUS

I veri protagonisti sono loro: i virus dell'influenza. Appartengono alla famiglia delle Orthomyxoviridee, genere Orthomyxovirus.
Si diffondono nell'aria, trasmettendosi generalmente da individuo a individuo per via aerea. Facile perciò il contagio in ambienti e comunità chiuse, nonché in ambito familiare.
Dal punto di vista strutturale, riconosciamo:

• un involucro esterno che contiene gli antigeni di superficie, le emoagglutinine (H) e le neuraminidasi (N);
• una componente interna, la ribonucleina, ossia l'acido ribonucleico a singola catena.

In base agli antigeni interni, i virus sono classificati nei tipi: A, B e C. Mentre B e C hanno come serbatoio infettivo soltanto l'uomo, i virus di tipo A possono infettare varie specie animali: suini, equini, uccelli (selvatici e domestici), mammiferi marini.
Di fatto, i due virus che hanno interesse per l'uomo sono l'A e il B; il C raramente è stato collegato a episodi di malattia.
I virus di tipo A sono classificati in sottotipi, proprio in base alla presenza delle due proteine di superficie: emoagglutinina (H) e neuraminidasi (N). Cos', fino a oggi, I'influenza è stata collegata a tre sottotipi: AH1N1, AH2N2, AH3N2. Una delle caratteristiche che contraddistinguono i virus influenzali è la loro instabilità genetica, che comporta variazioni minori o maggiori, fino ad arrivare alla possibilità di riassortimento genetico tra virus animali e umani.
Ovviamente, ogni volta che si assiste alla comparsa di un nuovo sottotipo del virus A, la popolazione è più scoperta, perché il sistema immunitario non riconosce i nuovi antigeni virali e si aprono cos' le porte per l'evenienza più temibile: la pandemia influenzale, ossia la diffusione dell'infezione in oltre il 50% della popolazione mondiale, che si ammala nell'arco di 12 anni.
In questo secolo, una simile evenienza pandemica si è ripetuta tre volte:

1. nel 1918, quando comparve il sottotipo AH1N1 ed esplose la "Spagnola"
2. nel 1957, quando si isolò il sottotipo AH2N2 e si ebbe la "Asiatica"
3. nel 1968, quando venne identificato il sottotipo AH3N2 e fu la volta della "Hong Kong".

Per fortuna la norma è costituita da episodi epidemici, interpandemici, che coincidono con la diffusione di varianti minori dei sottotipi A e del tipo B, verso i quali è presente sempre un certo grado di immunità da parte della popolazione.

Generalmente:

* un'epidemia influenzale A compare ogni 2-4 anni e ha spesso caratteristiche più virulente;
* un'epidemia influenzale B si verifica ogni 6-8 anni ed è sempre riconoscibile per la minore diffusione e gravità.

Va tuttavia sottolineato che sono possibili epidemie contemporanee di virus A e B.

LA PREVENZIONE

L'OMS ne ha caldeggiato e sostenuto l'adozione a partire dai Paesi occidentali a più alto sviluppo industriale. Così la vaccinazione antinfluenzale si è via via imposta come uno degli interventi più efficaci per la prevenzione primaria di una malattia infettiva a forte impatto sociale.
In Italia la strategia vaccinale è mirata all'immunizzazione delle cosiddette categorie a rischio (soggetti con cardiopatie, broncopneumopatie, nefropatie, malattie metaboliche e altre patologie croniche esposte a infezioni recidivanti), con particolare riguardo ai soggetti sopra i 65 anni, che possono ricevere i vaccini gratuitamente da parte dei distretti delle aziende sanitarie di competenza.
Anche il Piano Sanitario Nazionale 1998-2000 si è occupato del problema, ponendo tra i suoi obiettivi la copertura vaccinale in almeno il 75 per cento della popolazione sopra questa fascia di età; questa copertura, tuttavia, secondo stime ufficiose, oggi non supera il 46 per cento.
I vaccini attualmente autorizzati e commercializzati nel nostro Paese sono di tre tipi:

• vaccini a virus interi. Contengono virus interi, sono altamente immunogeni e mediamente ben tollerati. Possono però provocare reazioni febbrili, seppur modeste;
• vaccinisplit. Sono costituiti da virioni dei virus influenzali, disgregati da particolari sostanze che, rompendo l'involucro proteico, garantiscono al vaccino l'immunogenicità ma ne eliminano la reattogenicità, ossia la comparsa di effetti collaterali. Sono pertanto ottimamente tollerati;
• vaccini a subunità. Sono inserite soltanto le glicoproteine di superficie del virione (emoaggiutinina e neuraminidasi) che sono, appunto, gli antigeni più importanti per ottenere l'azione protettiva nei confronti dei virus influenzali. Ottima la loro tollerabilità, anche nei bambini e nei soggetti asmatici o atopici.
  

La vaccinazione garantisce complessivamente un'efficacia pari a oltre il 70% nel prevenire 1'influenza o le complicanze ad essa riconducibili.
E' difficile fornire risultati globali di quanto ogni singola campagna vaccinale offra in termini di riduzione dei casi di persone ammalate. Alcuni studi internazionali hanno chiaramente dimostrato come i soggetti vaccinati siano meno esposti al rischio di complicanze o alla richiesta di ospedalizzazione per cure d'urgenza, fino alla riduzione del cinquanta per cento dei ricoveri per complicanze broncopolmonari.

LA TERAPIA FARMACOLOGICA

I farmaci sintomatici

Contro l'influenza, la strategia farmacologica non ha mai potuto giocare d'attacco, dato che poteva contare soltanto su molecole in grado di attenuare i sintomi e aiutare il paziente nella ripresa funzionale dopo la malattia.
Fino a oggi, così, il ricorso ai farmaci sintomatici è stato l'unico vero strumento capace di contrastare l'episodio febbrile, la sensazione di malessere generalizzato e i disturbi alle vie respiratorie.
Sono stati formulati protocolli ben standartizzati e calibrati, basati fondamentalmente sulle due molecole ben note per la loro azione antifebbrile: acido acetilsalicilico e paracetamolo, a cui si aggiungono di volta in volta farmaci antinfiammatori non steroidei, Fans di varie generazioni, espettoranti, antitosse e fluidificanti, preparati nasali e orofaringei topici. Un'ampia gamma di sostanze farmacologiche che, tentando di tenere sotto controllo la malattia, spengono e riducono - nell'arco di una settimana - iperpiressia, astenia e malessere, disturbi respiratori.

I farmaci antinfluenzali di prima generazione

Il grande vuoto terapeutico contro i virus influenzali è stato solo in parte attenuato dalla comparsa di due molecole che agiscono soltanto sui virus A: amantadina e rimantadina, quest'ultima mai registrata nel nostro Paese.
Amantadina, di cui in Italia si è fatto un uso davvero limitato, non ha mai ottenuto un ampio consenso clinico mondiale. Il perché va ricercato soprattutto in un'efficacia limitata, non oltre il 50 per cento dei casi trattati, un'alta incidenza di ceppi virali resistenti e, soprattutto, una scarsa tollerabilità, dovuta all'insorgenza di effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale.

Gli innovativi antivirali antinfluenzali

Puntare direttamente all'obiettivo prestabilito: ovvero agire farmacologicamente laddove i virus influenzali si annidano, replicano e si diffondono nell'organismo. E'stato questo lo scopo che ha guidato la ricerca farmacologica nella messa a punto di antivirali specifici e selettivi per i virus influenzali umani, ossia tutti i virus A e B.
I nuovi farmaci dovevano possedere prerequisiti essenziali per sconfiggere i virus influenzali: azione mirata e selettiva, così da bloccare i virus all'inizio dell'infezione, in modo da poter contenere la progressione della replicazione e, quindi, arrestare la malattia.
La linea di ricerca è stata guidata, sorretta e supportata da metodologie sofisticate, che hanno potuto avvalersi di sistemi computerizzati in grado di simulare e, contemporaneamente, verificare come dal vivo l'azione farmacologica delle sostanze via via scoperte. Si sono pertanto utilizzati software particolari, sfruttando conoscenze conseguite con studi di cristallografia.

RILEVANZA SOCIALE E COSTI SANITARI

Che l'influenza abbia un grande impatto sociale non può certo sorprendere dato che ogni anno colpisce contemporaneamente centinaia di milioni di persone in tutto il mondo. Le sue ripercussioni sanitarie ed economiche sono pertanto evidenti sia nell'ambito della comunità sia del singolo individuo, che va a coinvolgere l'ambito lavorativo e familiare.
Sul piano strettamente economico sicuramente l'assenteismo dal lavoro, la perdita di giornate produttive rappresenta la voce più sostanziosa nei costi complessivi, le cui singole voci, dovendo tenere conto di tutti i costi economici, diretti e indiretti, sono difficili calcolare con esattezza.
Nel nostro Paese, i costi diretti dell'episodio influenzale sembrano apparentemente abbastanza contenuti, dato che nel singolo individuo non superano le l00mila lire, ma raggiungono comunque una cifra ragguardevole che supera i mille miliardi di lire, se consideriamo che il numero di soggetti colpiti contemporaneamente dall'infezione, come è successo nell'epidemia influenzale dello scorso inverno, possa arrivare a 10 milioni di persone.
I costi indiretti, invece, considerando il valore della mancata attività lavorativa e produzione per ogni milione di casi di influenza, si aggirerebbero intorno ai 190 miliardi di lire. Cifra che l'inverno scorso sarebbe cos' arrivata a toccare i 1800 miliardi di lire.
Sul piano sanitario, si conoscono le conseguenze dell'influenza in termini di morbilità {cioè di quante persone vengono contagiate e poi si ammalano) e di mortalità strettamente dipendente dal tipo di epidemia influenzale.
Negli Stati Uniti, per esempio, si è calcolato che nel periodo 1957-1986, mediamente per ogni anno,10 mila decessi sono stati da attribuire all'epidemia influenzale. Mentre in Gran Bretagna si è rilevato che in alcuni anni, come nel caso dell'epidemia influenzale del 1989-1990, si è toccato la cifra di 26 mila morti strettamente dipendenti dall'influenza.
Va detto poi che le complicanze come l'incremento dei casi di ospedalizzazione, nonché i decessi, riguardano nell'80-90 per cento dei casi la popolazione anziana che vede così aumentare notevolmente la richiesta di assistenza sanitaria e quindi i costi diretti della malattia.